Современные аспекты диагностики нарушений функции противосвертывающей системы у детей с различными полиморфизмами в генах коагуляции. Первые результаты

Обоснование. Патология системы гемостаза является актуальной и малоизученной проблемой в педиатрии. Одной из основных причин нарушений в системе коагуляции с развитием тромботических событий выступает нарушение в различных звеньях системы гемостаза. К сосудистым катастрофам чаще всего приводит дефицит факторов противосвертывающей системы. Принято считать, что тромбозы — частое явление у взрослых пациентов, и не уделяется должного внимания изучению нарушений в системе первичных физиологических антикоагулянтов у детей. Чаще развивается приобретенный дефицит белков-антикоагулянтов на фоне различных патологических состояний, особенно после перенесенных инфекционных заболеваний. Все эти заболевания (тромбофилии, тромботические эпизоды, сердечно-сосудистая патология, болезни нервной системы, генетические заболевания) могут встречаться по отдельности и в сочетании друг с другом, причем клиническая картина коагуляционных нарушений может быть сходной. Цель исследования — оценить изменения в системе физиологических антикоагулянтов у детей с различной патологией, имеющих полиморфные варианты некоторых генов коагуляции и перенесших новую коронавирусную инфекцию. Методы. В исследование были включены 33 ребенка, перенесших новую коронавирусную инфекцию тяжелого течения в семейных кластерах и имеющих тяжелую хроническую патологию, потенциально ассоциированную с нарушениями в системе коагуляции (с поражением нервной системы, гипертрофической кардиомиопатией, наследственными моногенными синдромами, с синдромом гематомезенхимальной дисплазии). Всем детям было проведено комплексное обследование, включавшее клинический осмотр, лабораторную и инструментальную диагностику). Результаты. Предварительные результаты исследования свидетельствуют о достаточной частоте встречаемости полиморфных вариантов генов коагуляции (у трети детей с различными заболеваниями в исследовании), у части детей определено снижение активности гликопротеинов противосвертывающей системы (от 6 до 36%), что подтверждает концепцию актуальности исследования дефицита факторов противосвертывающей системы и необходимость дальнейшего динамического наблюдения за пациентами, а также выявления предикторов тромбофилии у детей в выбранных целевых группах. Исследование для выявления нарушений противосвертывающей системы и мутаций в генах коагуляции позволит предсказать риск развития тромботических нарушений. Заключение. Полученные в работе результаты подтвердили значимую роль проводимого исследования для комплексной оценки нарушений функционирования системы гемостаза у детей, что позволит оптимизировать подход к диагностике и персонализировать стратегию ведения пациентов с различной хронической патологией и нарушениями в системе естественных антикоагулянтов. В настоящий момент исследование продолжается.

1. Michiels C. Endothelial cell functions. J Cell Physiol. 2003;196(3):430–443. doi: https://doi.org/10.1002/jcp.10333

2. Kenet G, Cohen O, Bajorat T, Nowak-Gottl U. Insights into neonatal thrombosis. Thromb Res. 2019;181(Suppl 1):S33–S36. doi: https://doi.org/10.1016/S0049-3848(19)30364-0

3. Lynch JK, Hirtz DG, DeVeber G, Nelson KB. Report of the National Institute of Neurological Disorders and Stroke workshop on perinatal and childhood stroke. Pediatrics. 2002;109(1):116– 123. doi: https://doi.org/10.1542/peds.109.1.116

4. Schmidt B, Andrew M. Neonatal thrombosis: report of a prospective Canadian and international registry. Pediatrics. 1995;96(5 Pt 1):939–943.

5. Nowak-Göttl U, von Kries R, Göbel U. Neonatal symptomatic thromboembolism in Germany: two year survey. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1997;76(3):F163–F167. doi: https://doi.org/10.1136/fn.76.3.f163

6. Tuckuviene R, Christensen AL, Helgestad J, et al. Pediatric venous and arterial noncerebral thromboembolism in Denmark: a nationwide population-based study. J Pediatr. 2011;159(4):663–669. doi: https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2011.03.052

7. Edstrom CS, Christensen RD. Evaluation and treatment of thrombosis in the neonatal intensive care unit. Clin Perinatol. 2000;27(3):623–641. doi: https://doi.org/10.1016/s0095-5108(05)70042-7

8. Young G, Albisetti M, Bonduel M, et al. Impact of inherited thrombophilia on venous thromboembolism in children: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Circulation. 2008;118(13):1373–1382. doi: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.108.789008

9. Hwang JH, Chung ML, Lim YJ. Incidence and risk factors of subclinical umbilical catheter-related thrombosis in neonates. Thromb Res. 2020;194:21–25. doi: https://doi.org/10.1016/j.thromres.2020.05.034

10. Cabannes M, Bouissou A, Favrais G, et al. Systematic ultrasound examinations in neonates admitted to NICU: evolution of portal vein thrombosis. J Perinatol. 2018;38(10):1359–1364. doi: https://doi.org/10.1038/s41372-018-0132-9

11. Dubbink-Verheij GH, Visser R, Roest AA, et al. Thrombosis after umbilical venous catheterisation: prospective study with serial ultrasound. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2020;105(3):299– 303. doi: https://doi.org/10.1136/archdischild-2018-316762

12. Ramenghi LA, Cardiello V, Rossi A. Neonatal cerebral sinovenous thrombosis. Handb Clin Neurol. 2019;162:267–280. doi: https://doi.org/10.1016/B978-0-444-64029-1.00012-6

13. Ferrari F, Vagnarelli F, Gargano G, et al. Early intracardiac thrombosis in preterm infants and thrombolysis with recombinant tissue type plasminogen activator. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2001;85(1):F66–F69. doi: https://doi.org/10.1136/fn.85.1.f66

14. Ouellette AC, Darling EK, Sivapathasundaram B, et al. Incidence, Risk Factors, and Outcomes of Neonatal Renal Vein Thrombosis in Ontario: Population-Based Cohort Study. Kidney360. 2020;1(7):640–647. doi: https://doi.org/10.34067/KID.0000912019

15. Rizzi M, Goldenberg N, Bonduel M, et al. Catheter-Related Arterial Thrombosis in Neonates and Children: A Systematic Review. Thromb Haemost. 2018;118(6):1058–1066. doi: https://doi.org/10.1055/s-0038-1642635

16. Байрашевская А.В., Кытько О.В. Неонатальные тромбозы: причины, патогенез, особенности терапии // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2021. — Т. 66. — № 2. — С. 21–28. — doi: https://doi.org/10.21508/1027–4065–2021–66–2–21–28

17. Govaert P, Ramenghi L, Taal R, et al. Diagnosis of perinatal stroke II: mechanisms and clinical phenotypes. Acta Paediatr. 2009;98(11):1720–1726. doi: https://doi.org/10.1111/j.1651-2227.2009.01462.x

18. Simchen MJ, Goldstein G, Lubetsky A, et al. Factor v Leiden and antiphospholipid antibodies in either mothers or infants increase the risk for perinatal arterial ischemic stroke. Stroke. 2009;40(1):65– 70. doi: https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.108.527283

19. Kenet G, Lütkhoff LK, Albisetti M, et al. Impact of thrombophilia on risk of arterial ischemic stroke or cerebral sinovenous thrombosis in neonates and children: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Circulation. 2010;121(16):1838–1847. doi: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.109.913673

20. Torres VM, Saddi VA. Systematic review: hereditary thrombophilia associated to pediatric strokes and cerebral palsy. J Pediatr (Rio J). 2015;91(1):22–29. doi: https://doi.org/10.1016/j.jped.2014.08.004

21. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). In: National Library of Medicine. 15 Sep 2022. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim. Accessed on September 16, 2022.

22. Coen Herak D, Lenicek Krleza J, Radic Antolic M, et al. Association of Polymorphisms in Coagulation Factor Genes and Enzymes of Homocysteine Metabolism With Arterial Ischemic Stroke in Children. Clin Appl Throm Hemost. 2017;23(8):1042–1051. doi: https://doi.org/10.1177/1076029616672584

23. Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови: монография. — М.: Бином; 2017. — 448 с.

24. Kim HJ, Seo JY, Lee KO, et al. Distinct frequencies and mutation spectrums of genetic thrombophilia in Korea in comparison with other Asian countries both in patients with thromboembolism and in the general population. Haematologica. 2014;99(3):561–569. doi: https://doi.org/10.3324/haematol.2013.092023

25. Obeagu EI, Nwosu DC, Obeagu GU. Antithrombin III: A Review. Int J Curr Res Biol Med. 2022;7(2):20–27. doi: https://doi.org/10.22192/ijcrbm.2022.07.02.002

26. Bauer KA. Antithrombin deficiency. In: UpToDate. November 16, 2021. Available online: https://www.uptodate.com/contents/antithrombin-deficiency?search=heparin%20antithrombin&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1. Accessed on September 17, 2022.

27. Achey MA, Nag UP, Robinson VL, et al. The Developing Balance of Thrombosis and Hemorrhage in Pediatric Surgery: Clinical Implications of Age-Related Changes in Hemostasis. Clin Appl Thromb Hemost. 2020;26:1076029620929092. doi: https://doi.org/10.1177/1076029620929092

28. Рудзевич А.Ю. Изменения гемостаза у беременных с тромбофилией, возможность профилактики осложнений беременности при приобретенной тромбофилии и антифосфолипидном синдроме // Научное обозрение. Медицинские науки. — 2019. — № 1. — С. 48–54.

29. Navarro-Fernández J, de la Morena-Barrio ME, Padilla J, et al. Antithrombin Dublin (p.Val30Glu): a relatively common variant with moderate thrombosis risk of causing transient antithrombin deficiency. Thromb Haemost. 2016;116(01):146–154. doi: https://doi.org/10.1160/TH15-11-0871

30. Bertina R, Koeleman B, Koster T, et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature. 1994;369(6475):64–67. doi: https://doi.org/10.1038/369064a0

31. Ridker PM, Miletich JP, Hennekens CH, Buring JE. Ethnic Distribution of Factor V Leiden in 4047 Men and Women: Implications for Venous Thromboembolism Screening. JAMA. 1997;277(16):1305–1307. doi: https://doi.org/10.1001/jama.1997.03540400055031

32. Rosendaal FR, Koster T, Vandenbroucke JP, Reitsma PH. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (activated protein C resistance). Blood. 1995;85(6):1504–1508.

33. Ibrahim-Kosta M, Suchon P, Couturaud F, et al. Minor allele of the factor V K858R variant protects from venous thrombosis only in non-carriers of factor V Leiden mutation. Sci Rep. 2019;9(1):3750. doi: https://doi.org/10.1038/s41598-019-40172-x

34. Abukhiran I, Jasser J, Bhagavathi S. Double-homozygosity for Factor V Leiden and Prothrombin c.*97G > A Mutation in a Young Female with Recurrent Fetal Losses and no Venous Thromboembolism. Hum Pathol (N Y). 2020;22:200425. doi: https://doi.org/10.1016/j.ehpc.2020.200425

35. Emmerich J, Rosendaal FR, Cattaneo M, et al. Combined effect of factor V Leiden and prothrombin 20210A on the risk of venous thromboembolism-pooled analysis of 8 case-control studies including 2310 cases and 3204 controls. Study Group for Pooled-Analysis in venous thromboembolism. Thromb Haemost. 2001;86(3):809– 816. doi: https://doi.org/10.1055/s-0037-1616136

36. Momot AP, Nikolaeva MG, Yasafova NN, et al. Clinical and laboratory manifestations of the prothrombin gene mutation in women of reproductive age. J Blood Med. 2019;10:255–263. doi: https://doi.org/10.2147/JBM.S212759

37. Davie EW, Fujikawa K, Kisiel W. The coagulation cascade: initiation, maintenance, and regulation. Biochemistry. 1991;30(43):10363–10370. doi: https://doi.org/10.1021/bi00107a001

38. Giansily-Blaizot M, Rallapalli PM, Perkins SJ, et al. The EAHAD Blood Coagulation Factor VII Variant Database. Hum Mutat. 2020;41(7):1209–1219. doi: https://doi.org/10.1002/humu.24025

39. Shahbazi S, Mahdian R. Factor VII Gene Defects: Review of Functional Studies and Their Clinical Implications. Iran Biomed J. 2019;23(3):165–174. doi: https://doi.org/10.29252/.23.3.165

40. Hu X, Wang J, Li Y, et al. The β-fibrinogen gene 455G/A polymorphism associated with cardioembolic stroke in atrial fibrillation with low CHA2DS2-VaSc score. Sci Rep. 2017;7(1):17517. doi: https://doi.org/10.1038/s41598-017-17537-1

41. Bigdeli R, Younesi MR, Panahnejad E, et al. Association between thrombophilia gene polymorphisms and recurrent pregnancy loss risk in the Iranian population. Syst Biol Reprod Med. 2018;64(4):274–282. doi: https://doi.org/10.1080/19396368.2018.1456576

42. Dellas C, Loskutoff DJ. Historical analysis of PAI-1 from its discovery to its potential role in cell motility and disease. Thromb Haemost. 2005;93(4):631–640. doi: https://doi.org/10.1160/TH05-01-0033

43. Li X, Liu Y, Zhan R, et al. Meta-Analysis of the Association between Plasminogen Activator Inhibitor-1 4G/5G Polymorphism and Recurrent Pregnancy. Loss Med Sci Monit. 2015;21:1051– 1056. doi: https://doi.org/10.12659/MSM.892898

44. Wang S. PAI-1 4G/5G polymorphism contributes to cancer susceptibility: evidence from meta-analysis. PLoS One. 2013;8(2):e56797–e56797. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0056797

45. Sillen M, Declerck PJ. Targeting PAI-1 in cardiovascular disease: structural insights into PAI-1 functionality and inhibition. Front Cardiovasc Med. 2020;7:622473. doi: https://doi.org/10.3389/fcvm.2020.622473

46. Ozdemir O, Yenicesu GI, Silan F, et al. Recurrent pregnancy loss and its relation to combined parental thrombophilic gene mutations. Genet Test Mol Biomarkers. 2012;16(4):279–286. doi: https://doi.org/10.1089/gtmb.2011.0191

47. Klimczak-Bitner AA, Bitner J, Hiruta K, Szemraj J. Exploring a possible association between the occurrence of the SERPINE1-675 4G/5G (rs1799889) polymorphism and the increased risk of esophageal cancer in the Caucasian population. Biochem Biophys Rep. 2021;28:101147. doi: https://doi.org/10.1016/j.bbrep.2021.101147

48. Monagle P, Barnes C, Ignjatovic V, et al. Developmental haemostasis. Impact for clinical haemostasis laboratories. Thromb Haemost. 2006;95(2):362–372. doi: https://doi.org/10.1160/TH05-01-0047

49. Детская гематология: клинические рекомендации / под ред. А.Г. Румянцева, А.А. Масчана, Е.В. Жуковской. — М.: ГЭОТАР-Медиа; 2015. — 656 с.

50. van Ommen CH, Heijboer H, van den Dool EJ, et al. Pediatric venous thromboembolic disease in one single center: congenital prothrombotic disorders and the clinical outcome. J Thromb Haemost. 2003;1(12):2516–2522. doi: https://doi.org/10.1046/j.1538-7836.2003.00465.x

51. Revel-Vilk S, Chan A, Bauman M, Massicotte P. Prothrombotic conditions in an unselected cohort of children with venous thromboembolic disease. J Thromb Haemost. 2003;1(5):915–921. doi: https://doi.org/10.1046/j.1538-7836.2003.00158.x

52. Li Y, Bezemer ID, Rowland CM, et al. Genetic variants associated with deep vein thrombosis: the F11 locus. J Thromb Haemost. 2009;7(11):1802–1808. doi: https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2009.03544.x

53. Jordan FL, Nandorff A. The familial tendency in thrombo-embolic disease. Acta Med Scand. 1956;156(4):267–275. doi: https://doi.org/10.1111/j.0954-6820.1956.tb00084.x

54. Jiang J, Liu K, Zou J, et al. Associations between polymorphisms in coagulation-related genes and venous thromboembolism: A meta-analysis with trial sequential analysis. Medicine (Baltimore). 2017;96(13):e6537. doi: https://doi.org/10.1097/MD.0000000000006537